Hígado graso: ¿Cómo prevenir el cáncer? El papel clave del Nrf2.

• El estrés oxidativo y las reacciones de óxido-reducción están presentes en todos los procesos biológicos. En pacientes con síndrome metabólico, contribuyen al desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
• El Nrf2 es el factor de transcripción más importante en la regulación de la expresión de los genes de la respuesta antioxidante enzimática. Juega un papel primordial en la respuesta citoprotectora ante la inflamación aguda y en la regeneración hepática. Sin embargo, también se ha asociado al desarrollo de quimiorresistencia y recurrencia tumoral.

Reacciones de oxidación y reducción y su relación con la enfermedad hepática

• Las reacciones de oxidación y reducción (Redox) se encuentran presentes en casi cualquier proceso biológico. Las interacciones entre oxidantes endógenos y exógenos, y los sistemas antioxidantes, tanto enzimáticos como no enzimáticos, tienen implicaciones fisiopatológicas fundamentales.
• El estrés oxidativo se define como el desequilibrio entre la producción de moléculas oxidantes y la síntesis de moléculas antioxidantes, que conducen a daño tisular.
• En pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH), el estrés oxidativo causa disfunción o muerte de los hepatocitos, afectando enzimas involucradas en el metabolismo lipídico.
• Estados proinflamatorios y fibrogénesis inducida por lipotoxicidad en esteatohepatitis no alcohólica
• La esteatohepatitis no alcohólica es la enfermedad hepática más frecuente en el mundo. Es el resultado de la suma de eventos y factores de riesgo que inician con el aumento de la concentración de ácidos grasos libres en la circulación portal debido a la sobrealimentación de los pacientes con obesidad.
• La lipotoxicidad produce un aumento de triglicéridos en hepatocitos y gluconeogénesis. La expansión del tejido adiposo aumenta la producción de adipocinas, la síntesis de citocinas proinflamatorias y disminuye los niveles de adiponectina.
• La inflamación persistente, la fibrosis y la apoptosis de los hepatocitos son mediadas por un proceso interrelacionado de lipotoxicidad, reclutamiento de citocinas, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo.

• El estrés oxidativo también produce alteraciones epigenéticas al ADN mitocondrial y nuclear. En condiciones de alto estrés oxidativo, el daño es irreversible y la concentración tisular de ADN dañado aumenta.

• La resistencia a la insulina en tejidos empeora la disfunción de los adipocitos, induce lipólisis y promueve la liberación de adipocinas y citocinas proinflamatorias.
• En el hígado, el aumento de ácidos grasos libres y los cambios en el microbioma provocan aumento en la síntesis y acumulación de triglicéridos, junto con disfunción mitocondrial por el incremento del estrés oxidativo y la producción de radicales libres de oxígeno.

• Metabolismo y regulación de la respuesta a xenobióticos
• Autofagia y apoptosis
• Síntesis de pentosas y generación de NADPH
• Mantenimiento del equilibrio Redox
• Lipogénesis
• Síntesis de colesterol
• Gluconeogénesis
• Glucólisis
• Oxidación y degradación de ácidos grasos

• El estrés oxidativo juega un papel fundamental en la fisiopatología de la fibrosis, cirrosis y carcinogénesis en el hígado. El Nrf2 tiene un doble papel: por un lado, funciona como un citoprotector principal regulando la síntesis de enzimas antioxidantes; por otro lado, la sobreexpresión protege no sólo células sanas, sino células tumorales también del ataque de radicales