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Publicado de Genoxidil en Genoxidil · 15 Octubre 2022
Tags: Nrf2
Genoxidil Activa la proteína Nrf2 a suvez ella activa y enciende los mecanismos de limpieza de las células para eliminar las mutaciones que producen las enfermedades incluso protegió a las células contra las patologías.

Nrf2 en salud


En la salud, Nrf2 existe en el citosol de una célula, o la región fuera del núcleo donde no puede interactuar con el ADN. Está retenido aquí por otra proteína llamada Keap1, que evita que se mueva hacia el núcleo.
NFE2L2 y otros genes, como NFE2 , NFE2L1 y NFE2L3 , codifican factores de transcripción básicos de cremallera de leucina ( bZIP ) . Comparten regiones altamente conservadas que son distintas de otras familias bZIP, como JUN y FOS , aunque las regiones restantes se han diferenciado considerablemente entre sí. [18] [19]
En condiciones normales o sin estrés, NRF2 se mantiene en el citoplasma gracias a un grupo de proteínas que lo degradan rápidamente. Bajo estrés oxidativo, NRF2 no se degrada, sino que viaja al núcleo donde se une a un promotor de ADN e inicia la transcripción de genes antioxidantes y sus proteínas.
NRF2 se mantiene en el citoplasma por la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch ( KEAP1 ) y Cullin 3 , que degradan NRF2 por ubiquitinación . [20] Cullin 3 ubiquitina NRF2, mientras que Keap1 es una proteína adaptadora de sustrato que facilita la reacción. Una vez que se ubiquitina NRF2, se transporta al proteasoma , donde se degrada y sus componentes se reciclan. En condiciones normales, NRF2 tiene una vida media de solo 20 minutos. [21] El estrés oxidativo o el estrés electrofílico interrumpe los residuos de cisteína críticos en Keap1, interrumpiendo el sistema de ubiquitinación Keap1-Cul3. Cuando NRF2 no está ubiquitinado, se acumula en el citoplasma, [22] [23]y se traslada al núcleo. En el núcleo, se combina (forma un heterodímero) con una de las pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ) y se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) en la región promotora aguas arriba de muchos genes antioxidantes e inicia su transcripción. [24]    https://en.wikipedia.org/wiki/NFE2L2

Activador Nrf2

Nrf2 es un factor de transcripción que regula el equilibrio redox celular y la expresión de una amplia gama de genes implicados en la inmunidad y la inflamación, incluidas las acciones antivirales.

La actividad de Nrf2 disminuye con la edad, lo que hace que los ancianos sean más susceptibles a las enfermedades mediadas por el estrés oxidativo, que incluyen diabetes tipo 2, inflamación crónica e infecciones virales.

La evidencia publicada sugiere que la actividad de Nrf2 puede regular mecanismos importantes que afectan la susceptibilidad viral y la replicación. Examinamos los niveles de expresión génica por microarrays GeneChip y por ensayos de RNA-seq. Hemos encontrado que el potente activador de Nrf2 composición PB125 ® regula a la baja ACE2 y TMPRSS2 mRNA expresión en células HepG2 derivada de hígado humano.

ACE2es un receptor de superficie y TMPRSS2 activa la proteína espiga para la entrada de SARS-CoV-2 en las células huésped. Además, en las células endoteliales de la arteria pulmonar humana primaria estimulada por endotoxina, informamos la marcada disminución de la regulación por PB125 de 36 genes que codifican las citocinas.

Estos incluyen IL-1-beta, IL-6, TNF-α, las moléculas de adhesión celular ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina, y un grupo de genes inducidos por IFN-γ. Muchas de estas citocinas han sido identificadas específicamente en la "tormenta de citoquinas" observada en casos fatales de COVID-19, lo que sugiere que la activación de Nrf2 puede disminuir significativamente la intensidad de la tormenta.

Nrf2 es un factor de transcripción que actúa como regulador maestro del estrés oxidativo, manteniendo el equilibrio entre las reacciones de reducción y oxidación en las células.

La inflamación estimula la activación de Nrf2

Keap1 contiene varios sensores para especies reactivas de oxígeno, junto con regiones receptoras para otras proteínas celulares asociadas con el estrés celular. 15

Si estos receptores se activan, se libera Nrf2 y puede pasar al núcleo. dieciséis

Una vez dentro del núcleo, Nrf2 se une a una región de ADN conocida como "Elemento de respuesta antioxidante" o ARE. 17 Estos elementos ARE están estrechamente asociados con los genes para NQO1 y las GST (y muchos otros genes) como se mencionó anteriormente, y cuando Nrf2 se une, induce la producción de proteínas activas a partir de estos genes. Ambas proteínas exhiben una potente capacidad antioxidante y pueden eliminar rápidamente el estrés oxidativo.

El importante papel de Nrf2 ha sido demostrado por varios estudios con un enfoque particular en modelos animales. Los ratones que han sido modificados genéticamente para que carezcan de la proteína Nrf2 son considerablemente más sensibles a los carcinógenos químicos y también a las toxinas químicas que conducen a una mayor inflamación en los pulmones y el cerebro, todos los principales marcadores del estrés oxidativo.

Alimentos y suplementos que activan Nrf2

Si bien el estrés oxidativo por sí solo es capaz de activar Nrf2, su efecto se ve muy potenciado por la presencia de ciertos compuestos químicos.

Los más simples de estos compuestos se identificaron como 1,4-bencenodiol (hidroquinona), terc-butilhidroquinona y 1,2-bencendiol (catecol), y los ejemplos más complejos incluyen el isotiocianato sulforafano del extracto de semilla de brócoli, la  curcumina de la planta de cúrcuma y  carotenoides como la zeaxantina y la luteína. Todos son complejos en nombre y estructura, pero comparten una función común en el sentido de que respaldan la expresión aumentada y prolongada de los objetivos del gen Nrf2. 18 19

Problemas con la activación de Nrf2

Si bien la activación de Nrf2 es sin duda beneficiosa en la gran mayoría de los casos, hay algunos casos en los que puede resultar perjudicial. Una vez más, utilizando un modelo de ratón, esta vez sin Keap1, lo que significa que Nrf2 se activaría constantemente, los investigadores demostraron que se desarrollarían efectos graves para la salud. 20

Nrf2 y riesgo de cáncer

Además, las mutaciones en el gen Nrf2 en estudios en humanos se han asociado con un mayor riesgo de cáncer, y los autores proponen que la actividad constante de Nrf2 previene el estrés oxidativo dirigido contra el cáncer, lo que permite que las células cancerosas sobrevivan. 21

Es poco probable que la suplementación dietética alguna vez induzca efectos tan fuertes, pero es un ejemplo útil de cómo el estrés oxidativo no siempre es malo. Es importante destacar que actualmente no hay SNP informados en Nrf2 que afecten su función. La falta de variación en genes como este generalmente indica cuán importantes son para la vida; sin embargo, una opción alternativa es que Nrf2 no ​​se ha investigado ampliamente.

Mensaje para llevar a casa en Nrf2

El mensaje para llevar a casa en este caso es bastante simple. Nrf2 es un potente modulador de la respuesta antioxidante y puede dirigirse rápidamente a los factores de estrés oxidativo. Si bien Nrf2 responde directamente al estrés oxidativo, ciertos nutrientes clave pueden mejorar este efecto, la fuente exacta de estos nutrientes varía ampliamente, pero las verduras de hojas verdes y oscuras (piense en las espinacas, la col rizada y el brócoli, especialmente el extracto de semillas), o las verduras rojas y las especias ( azafrán, cúrcuma o pimentón) son una fuente particularmente rica.

Es importante destacar que estos alimentos también suelen ser ricos en antioxidantes directos y muestran muchos otros beneficios para la salud, por lo que son una excelente manera de mejorar la salud en general.
fUENTE: https://www.mygenefood.com/blog/activating-nrf2-pathway-nutrition-need-know/

Nrf2 y su Reglamento

Nrf2 es un factor de transcripción conocido por regular la homeostasis redox en las células.

Nrf2 está estrictamente regulado en diferentes niveles, incluso en la transcripción, por modificaciones epigenéticas y después de la traducción, lo que lleva a su activación durante el estrés oxidativo, la inflamación, después de varios estímulos, como los factores de crecimiento, y permite responder a diferentes formas de estrés

Nrf2 modula la expresión de más de 200 genes. Estos genes presentan en la región promotora el denominado elemento de respuesta antioxidante (ARE). Los genes regulados por Nrf2 codifican enzimas que participan en el metabolismo endobiótico y xenobiótico, el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias, el metabolismo de carbohidratos y lípidos y la degradación de proteínas.

La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (Keap1) representa un regulador negativo de Nrf2.

En el citoplasma, Keap1 crea un complejo de ubiquitina E3 ligasa con Cullin3 que se dirige a Nrf2 para la poliubiquitinación y la rápida degradación proteasomal

En condiciones sin estrés, Nrf2 es ubiquitilado por Keap1 para la degradación proteasomal, lo que lleva a una vida media corta de Nrf2 y su presencia en cantidades bajas. Por el contrario, en condiciones de estrés y exposición a electrófilos o ROS, las cisteínas en Keap1 se modifican y se vuelven inactivos. Luego, Nrf2 puede trasladarse rápidamente al núcleo, donde puede unirse a pequeñas proteínas homólogas del oncogén del fibrosarcoma musculoaponeurótico (sMAF) e inducir los genes que contienen ARE

El eje Nrf2-Keap1 ejerce un efecto protector en diferentes trastornos que muestran como principales mecanismos patológicos el estrés oxidativo y la inflamación, incluidas las enfermedades cardiovasculares y los trastornos neurodegenerativos


La vía Nrf2 se controla a diferentes niveles. Al principio, a nivel transcripcional, Nrf2 está regulado por diferentes factores de transcripción, incluido el receptor de hidrocarburos arílicos (Ahr), un factor de transcripción involucrado en la respuesta xenobiótica, y el factor nuclear kappa-light-chain-enhancer de las células B activadas (NF-κB) .

Parece existir una conexión entre las vías Nrf2 y NF-κB

La forma en que NF-κB regula Nrf2 es compleja y no está del todo clara, pero algunos de los mecanismos informados son: el aumento de Keap1 nuclear mediado por p65, la competencia por la unión al coactivador transcripcional CBP (proteína de unión a CREB) -p300 complejo, la represión de la transcripción inducida por p65. Sin embargo, en algunos tipos de células, p65 puede inducir la transcripción de Nrf2

A niveles postranscripcionales se descubrieron diferentes microRNAs (miRNAs) capaces de regular Nrf2, como miR-144, que fue el primero en ser descubierto. Otra forma de controlar Nrf2 es la regulación de la estabilidad de la proteína. De hecho, la estabilidad de la proteína Nrf2 puede controlarse mediante proteínas que interfieren con la interacción con Keap1. Por ejemplo, se informa que p62 compite con Nrf2 por la unión con Keap1.

En particular, puede causar la degradación de Keap1 estabilizando Nrf2. Además, las vías independientes de Keap-1 también pueden modular la señalización de Nrf2. La glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β) puede controlar la estabilidad de la proteína Nrf2. GSK-3β puede fosforilar diferentes residuos de Nrf2. Cuando Nrf2 fosforilado puede unirse a la proteína que contiene repeticiones de β-transducina (βTrCP), una proteína de andamiaje que une Nrf2 con un complejo de ubiquitinación, lo que provoca la degradación de Nrf2

Nrf2 está sujeto a una regulación también a nivel nuclear. Aquí, el dominio BTB y el homólogo CNC 1 (BACH1) se heterodimeriza con MAF, se une a ARE para suprimir la transcripción de estos genes. Sin embargo, en condiciones de estrés oxidativo, BACH1 se fosforila y expulsa al citoplasma, de modo que MAF puede unirse a Nrf2 e inducir la transcripción de los genes diana [ 19 ]. Entre el modulador de Nrf2 en el núcleo, también se encontraron miembros de la subfamilia A de Src, Fyn, Src, Yes y Fgr, que a través de la fosforilación de Nrf2 causaron su exportación y degradación nuclear

Diferentes nutrientes presentes en la dieta humana y compuestos derivados de plantas muestran efectos promotores de la salud que son ejercidos, al menos en parte, por la vía Nrf2. Entre estos, podemos encontrar isotiocianatos que se encuentran en vegetales crucíferos, compuestos organosulfurados, polifenoles e isoflavonas que se han encontrado como activadores de Nrf2
Fuente:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7402299/
https://www.youtube.com/watch?v=b3NL3G08ZdM





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